Dit meer bevindt zich in een grote depressie, die in het midden van bosachtige heuvels ligt. Verder weg is het Campo dei Fiori (bloemenkamp) van Varese gelegen. Het Lago di Comabbio is in de ijstijd ontstaan en liep vroeger door tot het Lago di Varese. In 1806 werd het Lago di Varese kunstmatig verlaagt, waardoor de twee bassins uitelkaar liepen, nu alleen nog verbonden door het Brabbia kanaal. Dit kanaal stroomt door het Brabbia moeras, vandaag de dag beschoud als natuurreservaat. De oppervlakte van het meer is 3,4 km² en het diepste punt ligt op 7,7 m. Ook hier, zoals in het Lago di Monate, zijn in het noelithisch tijdperk verschillende paalwoning dorpen ontstaan. Duidelijk blijkt dat de Romeinen hier geweest zijn door verschillende aanwijzingen: een necropolis in Mercallo en èèn in Comabbio, een fossiel grafsteen uit het christendom in Comabbio en een fort toren in Corgeno. In de middeleeuwen liep een belangrijke weg langs de westelijke oever van het meer. Deze weg werd gebruikt door handelaars en pelgrims en werd "strada marcantesca" (handelaars weg) genoemd. De Frank van adel Ansegiso uit Orleans stichtte in het jaar 1018 het klooster van S. Sepolcro, om de pelgrims te ontvangen. Het klooster werd al gauw onder de hoeden van S. Ambrogio uit Milaan gehouden, waardoor het zeer welvarend werd in de XI eeuw. Later ging het klooster achteruit totdat in de zestiende eeuw alleen nog twee bedehuizen overbleven. Later werd het klooster omgezet in een rustieke boerderij en vandaag de dag is er niks meer te herkennen van het antieke gebouw. Het meer van Comabbio volgde de gebeurtenis van de meren van Varese, die werden gekocht door de bisschop Biglia in het jaar 1652 en daarna werden overgedragen aan de familie Litta Visconti uit Arese in het jaar 1779. Deze verkocht de meren van Monate en Comabbio in de vorige eeuw aan de familie Borghi, textiel fabrikanten die al sinds 1819 in Varano een weverij hadden opgezet. Ook hier had de fam. Borghi moderne kweek technieken, verwezenlijkt in een speciale viskwekerij in de buurt van Varano: ze kweekten ook viseieren (een soort kaviaar) en waterplanten voor de sier.
Het meer van Comabbio is vandaag de dag zwaar vervuildt door het industriele en huishoudelijke afval. Het is afgeraden om erin te zwemmen. Desondanks zijn er nog veel rietvelden te vinden, die bij de andere meren, omringd door vakantie huizen, onderhand allemaal verdwenen zijn.